【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组：基于烯炔醚和异噁唑的不对称6π电环化反应

导语

6π电环化反应是构建5-7元环状化合物很重要的一类反应，由于其高立体选择性、高原子经济性等优点，近年来受到了很大关注，已被广泛应用于天然产物和生物活性分子的合成中。但是，对于催化不对称的6π电环化反应却鲜有文献报道，特别是通过不对称6π电环化反应构建手性七元环化合物仍未能实现（图1）。近日，厦门大学叶龙武教授课题组从简单易得的异噁唑和烯炔醚出发，成功实现了锌催化的历经6π电环化的不对称[4+3]环加成反应，构建了一系列手性的含氮七元杂环分子。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201912534）。

图1. 不对称6π电环化反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

叶龙武课题组简介

课题组目前致力于“基于炔烃转化的选择性控制与多样性合成”。主要研究通过导向基策略和环张力策略，发展了系列均相催化的反马氏或形式上的反马氏加成反应，实现了炔烃反应区域选择性和立体选择性的控制，为系列功能杂环分子（具有药物核心骨架）的多样性合成提供了全新的合成方法，并成功将之应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。通过几年探索，课题组获得了以下的特色研究成果：1）利用导向基策略实现选择性控制，发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃氧化、胺化、环异构化等反应引发的新型串联反应，为系列功能杂环的多样性合成提供了全新的途径；2）利用环张力策略实现选择性控制，发展了系列基于高炔丙胺环异构化引发的新型串联反应，实现了系列具有光学活性的五员杂环化合物的多样性合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文60余篇，其中包括Nat. Commun.（2篇）、J. Am. Chem. Soc.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（6篇）、Chem. Sci.（3篇）、ACS Catal.（4篇）等。通讯作者论文被引用2000余次（h-index: 39），其中6篇为ESI高被引论文，2篇研究论文单篇被引>150次；多次被Organic Chemistry Portal网站（7篇次）、Synfacts（3篇次）、JACS Homepage、SYNPACTS、Chin. J. Org. Chem.等作为亮点报道，部分文章被选为front cover（5篇次）、frontispiece 和hot paper。

叶龙武教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。获得福建省杰出青年科学基金（2015）、国家自然科学基金“优秀青年基金”（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、福建省青年拔尖人才（2017）、厦门大学“田昭武学科交叉奖”一等奖（2019）等。连续2年（2017和2018年度）入选英国皇家化学会Top 1% 高被引中国作者。

前沿科研成果

基于烯炔醚和异噁唑的不对称6π电环化反应

2015年，叶龙武课题组首次报道了异噁唑与炔烃反应，并先后实现了相关的形式上[3+2]和[5+2]环加成反应 (Chem. Sci. 2015, 6, 1265; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 605)。该工作发表后，受到国内外10多个课题组的广泛关注，并发展了几十类有关异噁唑与炔烃的高效成环反应。特别是，异噁唑被认为是炔烃氮氧双功能化的一类普遍试剂，可应用于各种氮杂环的高效构筑。但是，这些反应主要局限于贵金属（Au和Pt）催化，且尚未有异噁唑与炔烃的不对称催化反应报道。作者利用反应活性较高的烯炔醚为底物，成功实现了廉价金属锌催化的历经6π电环化的不对称[4+3]环加成反应，构建了一系列手性的2H-Azepine分子。

基于课题组之前工作基础上，作者首先尝试了一系列廉价的Lewis酸催化剂和Brønsted酸催化剂，发现只有锌催化剂能够催化该类反应，经过进一步条件优化确定了最优反应条件。几种典型的金催化剂也能催化该反应，但产率较低。接下来对烯炔醚和异噁唑的外消旋反应进行了底物普适性研究，通过底物普适性研究发现，该类[4+3]环加成反应底物适用范围广、官能团容忍性较好，当异噁唑上R²取代基为烷基时，以中等到优秀的产率和高非对映选择性得到一系列七元环的2H-Azepine产物（图2）。

图2. 底物普适性研究：2H-Azepine的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

当异噁唑上R²取代基为芳基时，可以选择性得到另一种七元含氮杂环：4H-Azepine。该反应同样表现出较好的底物普适性（图3）。

图3. 底物普适性研究：4H-Azepine的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在完成外消旋产物的合成之后，作者通过加入手性配体实现了该类6π电环化的不对称合成。经条件优化研究确定了位阻较大的手性双噁唑啉为最优配体。随后，作者对该不对称6π电环化反应进行了底物普适性研究，发现该反应同样表现出较好的底物普适性，能以中等至良好的产率得到高对映选择性的手性2H-Azepine分子（图4）。

图4. 底物普适性研究：手性2H-Azepine分子的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为进一步证明该反应的潜在应用价值，作者对该手性的2H-Azepine分子进行了一系列产物衍生化，包括氧化、还原、卤化、水解反应等（图5）。值得一提的是，该手性2H-Azepine分子经进一步转化后，产物的对映选择性基本上可以得到很好的保留。

图5. 产物衍生化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在之前课题组工作的基础上，作者结合密度泛函理论（DFT）计算，提出了该反应的机理（图6）。首先，锌催化剂活化烯炔醚的三键，随后接受异噁唑上氮原子的进攻得到烯基锌中间体B。随后异噁唑开环得到烯基稳定的正离子中间体C1或C2，计算表明双键为Z构型的中间体C1较双键为E构型的中间体C2在热力学上是更稳定的。中间体C1历经立体专一的6π电环化得到反式七元环中间体D1，经历过渡态TS-D1，活化能为12.1 kcal/mol。计算表明反式七元环中间体D1热力学上较顺式是更有利的。最后发生质子消除、去金属化得到最终2H-azepine化合物3a，值得注意的是，形成4H-azepine化合物4aa在热力学上的不利的。同时，作者对中间体C1提出了其他可能的环化路径，例如经历过渡态TS-D2的4π电环化、经历过渡态TS-D3的氧杂6π电环化和经历过渡态TS-D4的氧杂8π电环化，相应跨越的能垒分别为15.5, 11.6 和 29.7 kcal/mol，可以发现4π电环化和氧杂8π电环化的能垒高于6π电环化的能垒（12.1 kcal/mol），这两种途径在动力学上是不利的。尽管氧杂6π电环化的能垒略低于6π电环化的能垒，但其经历过渡态TS-D3是高度可逆的过程，因此中间体C1会历经正常的6π电环化得到2H-azepine化合物，这与实验结果相吻合。

图6. 反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，作者利用炔醚这一类相对活化的炔烃，实现了廉价金属锌催化的历经6π电环化的不对称[4+3]环加成反应，构建了一系列手性的含氮七元杂环分子，首次实现了异噁唑与炔烃的不对称催化，并首次实现了基于炔醚化合物的不对称催化，同时该反应是首例报道的不对称6π电环化反应应用于七元环合成。作者通过密度泛函理论（DFT）计算，很好地诠释了该类反应的机理，特别是明晰了反应区域选择性和立体选择性控制的根源。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2017级博士生朱欣祺完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由南京农业大学邓超副教授完成。研究工作得到国家自然科学基金委（21622204和21772161）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部和创新团队发展计划等资助。

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